Совершил четыре полета в космос. 17 июня 1985г. в составе экипажа космического корабля «Дискавери» осуществил свой первый полет в космос. Кроме американцев в экипаж входили гражданин Франции и гражданин Саудовской Аравии.
30 октября 1985г. — второй полет в космос Стивена Нейджела. Это был 9-й и последний полет космического корабля «Челленджер. Экипаж состоял из 8-ми астронавтов.
С 5 по 11 апреля 1991г. в составе экипажа космического корабля «Атлантис» Стивен проводит свой третий полет в космос, во время которого экипаж корабля вывел на орбиту обсерваторию для анализа гамма-излучения.
С 26 апреля по 6 мая 1993г. Стивен Нейджел в 4-й раз покинул Землю в составе экипажа космического корабля «Колумбия». Во время полета экипаж произвел вывод на орбиту многократно используемой Германской лаборатории Spacehab-D2.